K252a对内毒素诱导急性肺损伤大鼠的保护作用
- 作者:admin 来源:互联网 日期:2009-4-29 20:03:53
- 浸润（图1-D、1-E、1-F），尤其K75组，减轻程度最明显。
2.2 生存率分析 见表1。与LPS组相比，K75组的生存率明显提高(P<0.05)，而DMSO组与LPS组之间的生存率差异无显著性。这表明K252a能够限制LPS的致死率，尤其是75 μg/kg剂量组。表1 各组平均生存时间及生存率比较
3 讨 论
ALI/ARDS的发生发展是一个复杂的过程，涉及了许多信号转导途径。在以往的研究中，人们都将注意力放在NF-κB信号通路上，因为该通路可以诱导多种炎性细胞因子的表达。然而，ALI/ARDS发生发展是一个复杂的过程，涉及了许多信号转导过程，不仅有NF-κB信号通路，还有许多其他激酶通路。近年来，大量的离体研究显示，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族均参与调节了炎性介质的产生，且参与了机体炎症反应的发生与发展。如p38MAPK、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞外信号调节激酶（ERK）等，其中，p38MAPK被认为是在应激信号传递中最重要的调节者之一，在调节细胞的凋亡以及细胞因子的产生中发挥着重要的作用。Kim等［5］曾报道p38MAPK参与调节了人肺血管内皮细胞中TNF-α诱导的IL-8的产生。还有证据显示p38MAPK参与了LPS诱导的中性粒细胞中NF-κB的核转位。p38MAPK介导了LPS引起的支气管收缩和中性粒细胞的聚集。
由于p38MAPK的特异性抑制剂——SB203580的发现，又为研究p38MAPK的细胞内信号通路提供了一个有效的工具。据报道，在LPS刺激的单核细胞中，TNF-α和IL-1的产生与p38MAPK的活化密切相关［6］。还有报道指出p38MAPK抑制剂SB203580预处理可下调大鼠细胞黏附分子ICAM-1的表达，减轻肺组织的病理损害，能起到防治ALI的作用。最近，又有研究［7］表明，巨噬细胞的糖皮质激素受体通过选择性抑制p38MAPK来抑制toll样受体介导的炎症反应。此外，p38信号通路还参与了大鼠急性重症胰腺炎所导致的急性肺损伤的发生，抑制p38MAPK， 能明显地降低其肺损伤的程度［8］。尽管大量研究显示，p38MAPK信号通路对炎症介质的调节起着重要的作用，但是有关p38MAPK信号通路对LPS导致的ALI的调节作用的在体研究还很少，并且，其作用机制也尚未明确。
本实验中我们探讨了人为阻断MLK3-MKK3/6-p38MAPK信号通路对内毒素诱导急性肺损伤大鼠的影响，选择K252a作为MLK3的抑制剂。本研究发现：K252a能延迟内毒素诱导急性肺损伤大鼠的死亡时间，并呈剂量依赖性，K252a 75 μg/kg剂量组可明显提高其生存率，并能明显改善内毒素性急性肺损伤大鼠肺脏的病理组织学结果。提示K252a对内毒素诱导急性肺损伤大鼠有保护作用，其机制可能是：抑制MLK3的磷酸化能有效地阻止LPS引起的肺损伤的级联反应。
在此基础上，我们认为，p38MAPK信号通路的活化可能是急性肺损伤发生发展的机制之一，在信号通路水平阻断和调控MLK3及p38MAPK的表达和活性，将可能成为治疗急性肺损伤的一条新途径。而且尤为重要的是，MLK3抑制剂可能比p38MAPK 抑制剂更具有临床应用前景，其更加强对休克、创伤、感染、炎症的早期处理，以消除产生过度炎症反应的条件，否则一旦病情发展到失控性炎症反应阶段，现有的一切手段都会显得苍白无力。
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