XIAP基因调节机制研究进展
- 作者:admin 来源:互联网 日期:2010-1-20 2:15:17
- 凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）是一类在结构上具有同源性的细胞内源性凋亡抑制蛋白家族，目前为止在人类已经发现的IAPs至少有8种，它们能够对抗各种凋亡诱导因素，抵抗细胞凋亡。X-连锁调亡抑制蛋白（X-linked inhibitorof apoptosis protein，XIAP）是IAP家族的重要成员，定位于Xq24-25，编码区由7个外显子组成，cDNA全长2540 bp，mRNA全长为9kb，但实际编码区仅有1.5 kb，XIAP含497个氨基酸，分子量为57 kD，主要由3个杆状病毒IAP重复序列区（baculoviral in-hibitorof apoptosis repeat，BIR）和一个RING锌指结构域（RINGZn finger domain）组成。XIAP与细胞凋亡和信号转导[1]密切相关，已成为近年来生命科学研究热点[2，3]，本文就XIAP功能调节机制综述如下。
1促进性调节 http://www.dxlww.net 代写论文网
XIAP mRNA的5，非翻译区（5’untranslated region，5’UTR）上含有内部核糖体进入位点IRES（internal ribosome entry se-quence），在缺氧、病毒感染和γ射线诱导凋亡时，含IRES的mR-NA被翻译，而此时细胞内多数蛋白合成被抑制，从而上调了XIAP的表达[4]。Holcik[5]等研究发现，在XIAP mRNA的IRES区段形成的核糖核蛋白体复合物中含有hnRNPC1、C2等组分，它们能特异性增强XIAP的IRES翻译。另有报道[6]IL-6使真核细胞翻译起始因子-4E（EIF-4E）快速磷酸化并通过影响IRES位点的翻译而增加内源性XIAP的表达，是细胞抵抗凋亡的重要调节机制之一。转录因子蛋白NF-kB（nuclear factor kappa B）存在于细胞质中，在蛋白质复合体IKKs作用下，NF-kB被释放出来并转移到核内，上调XIAP基因表达。研究发现肠上皮细胞内多胺耗竭通过激活NF-kB使XIAP表达增加，上调XIAP，从而阻止细胞表面受体介导的凋亡途径[7]。
2抑制性调节
目前已发现3种天然存在的XIAP负调节因子：一种核蛋白XAF1与两种线粒体蛋白（Smac/DIABLO、HtrA2）[8]。Smac/DIA-BLO在正常细胞中存在于线粒体内膜内侧，通常以二聚体形式发挥作用，蛋白质合成前体由239个氨基酸组成，其中N末端有55个氨基酸信号肽，指导Smac转运到线粒体后被切除，凋亡信号刺激后释放到细胞质中，主要通过与XIAP的BIR3结合，形成的空间位阻阻止BIR2对caspase-3的结合[9]；在BIR2的作用下，Smac可激活caspase-7，9[10]，拮抗XIAP对caspase的抑制活性。最近的研究发现，尽管Smac/DIABLO高效地促进了XIAP自身泛素化，但是没有引起XIAP的快速降解[11]。HtrA2是一种丝氨酸蛋白酶，位于线粒体中，其前体分子量为49 kD，细胞凋亡过程中，在氨基末端线粒体定位信号MLS作用下HtrA2被释放到细胞质中，MLS被切除成为37 kD的成熟HtrA2，抑制XIAP的活性。体外实验表明，成熟的HtrA2能引起XIAP的降解，RNA干扰HtrA2基因后则相反，这可能是其作为XIAP负调节因子发挥作用的一种机制[12]。XAF1（XIAP associated factor1）是一种34 kD的锌指蛋白，定位于细胞核内，XAF1的过度表达引发XIAP从胞质到胞核的重新分布，结合并拮抗XIAP对caspase的抑制作用[13]。XAF1有望成为肿瘤抑制基因，其在正常组织中高表达，而在多种癌细胞系中低表达或不表达，XAF1不能有效拮抗XIAP的凋亡抑制活性，细胞增殖和凋亡的平衡被破坏，提示XAF1可能在调节细胞凋亡中发挥了重要作用，这可能是肿瘤发病重要机制之一。
3应用与展望
XIAP在多种肿瘤中高表达，与肿瘤化疗耐药有关，抑制XIAP与caspases的结合有望成为治疗癌症和克服肿瘤细胞耐药性的新途径[14，15]。有研究报道用RNA干扰技术可明显干扰乳腺癌MCF-7细胞XIAPmRNA和蛋白的表达，抑制肿瘤的生长，诱导细胞调亡[16]。Shrikhande通过基因沉默的方法抑制XIAP的表达，对Capan-1 and T3M4胰腺癌细胞系增值有抑制作用，同时提高其对吉西他宾（gemcitabine）的敏感性[17]。
综上所述，XIAP在肿瘤治疗方面已显示出较大的应用潜能，近年来针对XIAP开展的RNA干扰、基因治疗和小分子药物研究已取得了较大的进步，已成为肿瘤治疗的新靶点，但限于目前基因治疗的载体和转染效率等问题，离临床应用尚有较大的差距。随着分子生物学研究的进展，可以预见XIAP不久将会用于肿瘤病人的治疗。
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